聚乙二醇（PEG）的共價(jià)連接（稱為聚乙二醇化）被廣泛用于增強(qiáng)治療性蛋白質(zhì)和納米顆粒的藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布。然而，盡管有這些優(yōu)點(diǎn)，聚乙二醇化可以在某些個(gè)體中引發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致 抗聚乙二醇抗體. APA的存在對(duì)患者護(hù)理產(chǎn)生了重大影響，因?yàn)樗梢酝ㄟ^(guò)干擾聚乙二醇化藥物的分布和藥代動(dòng)力學(xué)來(lái)降低其療效。此外，APA可誘導(dǎo)過(guò)敏反應(yīng)，范圍從輕度過(guò)敏到嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，需要立即進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)并停止聚乙二醇化治療。

不幸的是，目前缺乏在沒有廣泛免疫抑制的情況下專門減輕對(duì)聚乙二醇化藥物過(guò)敏反應(yīng)的臨床干預(yù)措施，強(qiáng)調(diào)了在保留聚乙二醇化的治療益處的同時(shí)，需要旨在調(diào)節(jié)針對(duì)聚乙二醇的免疫反應(yīng)的靶向策略。

在北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校Samuel K. Lai及其團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，研究了游離聚乙二醇在預(yù)防豬體內(nèi)聚乙二醇特異性過(guò)敏反應(yīng)引起的過(guò)敏反應(yīng)方面的功效。 注射聚乙二醇脂質(zhì)體（PL）在1-3分鐘內(nèi)導(dǎo)致未用藥豬和PL致敏豬出現(xiàn)過(guò)敏樣休克（假性過(guò)敏）。相反，單獨(dú)反復(fù)注射游離PEG不會(huì)引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。此外，施用游離PEG有效地抑制了對(duì)PL的過(guò)敏反應(yīng)，即使在先前致敏的豬中也是如此。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈主張進(jìn)一步探索游離PEG作為一種手段來(lái)減輕APA和對(duì)聚乙二醇化療法的過(guò)敏反應(yīng)。

作者之前的研究表明，施用高分子量游離PEG可以安全有效地抑制小鼠體內(nèi)APA的誘導(dǎo)，并恢復(fù)聚乙二醇化治療劑的延長(zhǎng)循環(huán)能力。作者認(rèn)為，與單獨(dú)使用游離PEG相比，將PEG接枝到支架（如蛋白質(zhì)或納米顆粒）上可能會(huì)增加B細(xì)胞受體交聯(lián)的可能性，從而大大增強(qiáng)半抗原效應(yīng)，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫原性。相反，免疫原性較低的PEG的存在不僅競(jìng)爭(zhēng)性地抑制了APA與聚乙二醇化藥物的結(jié)合，還降低了免疫刺激。研究還表明，每周在小鼠中重復(fù)施用游離PEG不會(huì)提高預(yù)先存在的APA水平，并且沒有觀察到器官毒性。這些發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對(duì)游離PEG是否可以作為PEG特異性假過(guò)敏反應(yīng)的干預(yù)措施的進(jìn)一步探索。為此，作者選擇使用豬模型研究補(bǔ)體激活相關(guān)的假性過(guò)敏（CARPA），該模型對(duì)過(guò)敏反應(yīng)的敏感性比嚙齒動(dòng)物模型高1000倍，以前曾用于研究PEG特異性心臟過(guò)敏反應(yīng)（圖1）。

圖一。CARPA的豬模型【1】

該研究發(fā)現(xiàn)游離PEG在緩解非PL致敏和PL致敏豬的PL過(guò)敏反應(yīng)方面具有意想不到的效果。類似地，盡管該模型對(duì)聚乙二醇明顯敏感，但重復(fù)施用游離聚乙二醇仍然非常安全，沒有表現(xiàn)出明顯的腎臟、肝臟或心臟毒性，沒有誘導(dǎo)APA水平升高，沒有誘導(dǎo)任何可檢測(cè)的超敏反應(yīng)，并有效阻斷了PL誘導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)（圖2）。這些發(fā)現(xiàn)，結(jié)合早期的工作，證明游離PEG也可以減少APA誘導(dǎo)并恢復(fù)聚乙二醇化藥物在APA誘導(dǎo)的動(dòng)物模型中的延長(zhǎng)循環(huán)能力，支持進(jìn)一步研究游離PEG作為一種干預(yù)措施，以恢復(fù)選擇性聚乙二醇化藥物的安全有效使用。

圖二。通過(guò)監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)變化評(píng)估PEG干預(yù)對(duì)過(guò)敏反應(yīng)的有效性。[1]

結(jié)論

這項(xiàng)研究揭示了游離聚乙二醇作為一種干預(yù)措施減輕聚乙二醇化療法引起的過(guò)敏反應(yīng)的潛在前景。這一領(lǐng)域的進(jìn)一步研究為改善患者療效和推進(jìn)藥物輸送和治療領(lǐng)域帶來(lái)了巨大的希望。